O T MPRSS2 é unha importante diana farmacolóxica para desenvolver fármacos antivirais contra a COVID-19. O MM3122 é un candidato principal que mostrou resultados prometedores in vitro e en modelos animais.
Hunt está a traballar no descubrimento de novos fármacos antivirais contra a COVID-19, unha enfermidade que causou estragos nos últimos 2 anos e derrubou as economías de varios países do mundo. Tanto o receptor ACE2 como as serina proteases transmembrana de tipo 2 (TMPRSS2) representan excelentes obxectivos para o descubrimento de fármacos, xa que facilitan a entrada do virus nas células epiteliais pulmonares 1. O dominio de unión ao receptor (RBD) dos virus SARS-CoV-2 únese ao receptor ACE2 e a proteína TMPRSS2 axuda a clivar a proteína espícula (S) do virus, iniciando así a entrada viral e tamén axuda a escapar do sistema inmunitario 2. Este artigo de revisión centrarase no papel e a expresión de TMPRSS2 na poboación humana e por que se presenta como un obxectivo terapéutico atractivo para o desenvolvemento de inhibidores e o desenvolvemento de MM3122 3 , un novo fármaco que actúa como un inhibidor de TMPRSS2.
TMPRSS2 pertence á familia das serina proteases e é responsable de varios procesos patolóxicos e fisiolóxicos que teñen lugar no corpo humano. TMPRSS2 cliva e activa a proteína espiga do SARS-CoV-2 durante a fusión da membrana, aumentando así a entrada viral nas células hóspedes. Os estudos relacionaron as diferenzas xenéticas, as diferenzas de xénero e os patróns de expresión de TMPRSS2 coa susceptibilidade e a gravidade da enfermidade COVID-19 . Demostrouse que a actividade de TMPRSS2 era maior na poboación italiana que nas súas homólogas do leste asiático e europeas, o que levou a un maior grao de mortalidade e gravidade da enfermidade COVID-19 en Italia 4. Ademais, a expresión de TMPRSS2 aumenta coa idade, o que fai que as persoas maiores sexan máis vulnerables á COVID-19 5. Outro estudo mostrou que os niveis máis altos de testosterona están relacionados cun aumento da expresión de TMPRSS2 1 , facendo así que a poboación masculina sexa máis vulnerable á COVID-19 en comparación coas mulleres do grupo de idade avanzada. A maior expresión de TMPRSS2 foi implicada no desenvolvemento do cancro de próstata en homes 6.
O desenvolvemento do MM3122 baseouse nun deseño de fármacos estruturais racionais . Pertence á clase de compostos coñecidos como cetobenzotiazoles, que son estruturalmente distintos e mostran unha actividade mellorada sobre os inhibidores coñecidos existentes, como o Camostat e o Nafamostat. O MM3122 tivo unha IC50 ( concentración inhibitoria semimáxima) de 340 pM (picomolar) contra a proteína TMPRSS2 expresada recombinantemente e unha EC50 de 74 nM na inhibición dos efectos citopáticos inducidos polo virus SARS-CoV-2 en células Calu-3 3. Segundo estudos en ratos, o MM3122 presenta unha excelente estabilidade e seguridade metabólicas e ten unha semivida de 8.6 h no plasma e 7.5 h no tecido pulmonar. Estas características, xunto coa súa eficacia in vitro, fan do MM3122 un candidato axeitado para unha avaliación posterior in vivo , o que leva a un fármaco prometedor para o tratamento da COVID-19.
***
Referencias:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Susceptibilidade xenética de COVID-19: unha revisión sistemática da evidencia actual. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mecanismos de entrada celular do SARS-CoV-2. Actas da Academia Nacional de Ciencias de maio de 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. Unha nova clase de inhibidores de TMPRSS2 bloquean potentemente a entrada do virus SARS-CoV-2 e MERS-CoV e protexen as células epiteliais pulmonares humanas. PNAS 26 de outubro de 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Papel das variantes xenéticas e a expresión xénica na susceptibilidade e a gravidade do COVID-19. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Diferenzas de idade e xénero nas expresións ACE2 e TMPRSS2 en células epiteliais orais. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, ID do artigo 2706789, 9 páxinas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
